Nat Med | بىرىكمە ئۆسمىنى خەرىتە قىلىشتىكى كۆپ خىل ئۇسۇل

Nat Med | بوغماق ئۈچەي راكىنىڭ توپلانغان ئۆسمە ، ئىممۇنىتېت ۋە مىكروب مەنزىرىسىنى سىزىشنىڭ كۆپ خىل ئوموم ئۇسۇلى مىكروبومنىڭ ئىممۇنىتېت سىستېمىسى بىلەن بولغان تەسىرىنى ئاشكارىلايدۇ.
گەرچە يېقىنقى يىللاردا دەسلەپكى ئۈچەي راكىنىڭ بىئولوگىيىلىك بەلگىسى كەڭ كۆلەمدە تەتقىق قىلىنغان بولسىمۇ ، ئەمما ھازىرقى كلىنىكىلىق كۆرسەتمىلەر پەقەت ئۆسمە-لىمفا تۈگۈنى-مېتاستانىزىمنى ساقلاش ۋە DNA ماس كەلمەسلىك (MMR) كەمتۈكلىكى ياكى مىكرو سۈنئىي ھەمراھ مۇقىمسىزلىقى (MSI) نى بايقاشقا تايىنىدۇ. ) داۋالاش تەۋسىيەلىرىنى بېكىتىش. تەتقىقاتچىلار راكنىڭ گېن گېن ئەتلەس (TCGA) تۈز ئۈچەي راكى توپى ۋە بىمارلارنىڭ ھايات قېلىشىدىكى گېن ئىپادىلەشنى ئاساس قىلغان ئىممۇنىتېت ئىنكاسى ، مىكروب ئارخىپى ۋە ئۆسمە ئۆسمىسى ئوتتۇرىسىدا باغلىنىشنىڭ يوقلىقىنى كۆرسەتتى.

تەتقىقاتنىڭ ئىلگىرى سۈرۈلۈشىگە ئەگىشىپ ، راكنىڭ ھۈجەيرە ، ئىممۇنىتېت ، ئۆسمە ياكى مىكروب خاراكتېرىنى ئۆز ئىچىگە ئالغان دەسلەپكى تۈز ئۈچەي راكىنىڭ مىقدار ئالاھىدىلىكى كلىنىكىلىق نەتىجە بىلەن كۆرۈنەرلىك باغلىنىشلىق ئىكەنلىكى خەۋەر قىلىنغان ، ئەمما ئۇلارنىڭ ئۆز-ئارا تەسىر قىلىشىنىڭ بىمارلارنىڭ نەتىجىسىگە قانداق تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقى توغرىسىدا يەنىلا چەكلىك چۈشەنچە بار. .
فېنوتىپتىك مۇرەككەپلىك بىلەن نەتىجىنىڭ مۇناسىۋىتىنى پارچىلاش ئۈچۈن ، قاتاردىكى سىدرا تېببىي تەتقىقات ئورنىنىڭ تەتقىقاتچىلار گۇرۇپپىسى يېقىندا مىكروبوم ئالاھىدىلىكى ۋە ئىممۇنىتېتنى رەت قىلىش ئارقىلىق ياشاش نىسبىتى ياخشى بولغان بىر تۈركۈم بىمارلارنى پەرقلەندۈرىدىغان توپلاشتۇرۇلغان نومۇر (mICRoScore) نى تەتقىق قىلىپ دەلىللىدى. تۇراقلىق (ICR). بۇ گۇرۇپپا دەسلەپكى بوغماق ئۈچەي راكىغا گىرىپتار بولغان 348 بىمارنىڭ يېڭى توڭلىتىلغان ئەۋرىشكىسىنى گېنولوگىيىلىك ئانالىز قىلىپ ، ئۆسمىنىڭ RNA تەرتىپى ۋە ماسلاشقان ساغلام تۈز ئۈچەي توقۇلمىلىرى ، پۈتۈن تاشقى كېسەللىكلەر تەرتىپى ، چوڭقۇر T ھۈجەيرە قوبۇللىغۇچىسى ۋە 16S باكتېرىيە RRNA گېنى قاتارلىقلارنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ. گېن تەرتىپلىرى مىكروبنى تېخىمۇ خاسلاشتۇرىدۇ. بۇ تەتقىقات تەبىئەت تېبابىتىدە «چوڭ ئۈچەي راكىنىڭ بىرىكتۈرۈلگەن ئۆسمىسى ، ئىممۇنىتېت ۋە مىكروب ئاتلاسى» سۈپىتىدە ئېلان قىلىنغان.

تەبىئەت تېبابىتىدە ئېلان قىلىنغان ماقالە

AC-ICAM ئومۇمىي ئەھۋالى

تەتقىقاتچىلار بوغماق ئۈچەيدىكى گېن گۇرۇپپىسىنى ئىشلىتىپ ، توڭلىتىلغان ئۆسمە ئەۋرىشكىسىنى ئانالىز قىلدى ۋە سىستېمىلىق داۋالىماي تۇرۇپ چوڭ ئۈچەي راكىغا گېستولوگىيەلىك دىئاگنوز قويۇلغان بىمارلارنىڭ قوشنا ساغلام چوڭ ئۈچەي توقۇلمىلىرى (ئۆسمە نورمال جۈپلەر) بىلەن ماسلاشتى. پۈتۈن تەرتىپ بويىچە تەرتىپلەش (WES) ، RNA-seq سانلىق مەلۇمات سۈپىتىنى كونترول قىلىش ۋە كىرگۈزۈش ئۆلچىمىنى تەكشۈرۈش ئاساسىدا ، 348 بىمارنىڭ گېن سانلىق مەلۇماتلىرى ساقلاپ قېلىندى ۋە ئوتتۇرا باسقۇچلۇق ئانالىز قىلىش ئۈچۈن 4.6 يىل ئىز قوغلاندى. تەتقىقات گۇرۇپپىسى بۇ مەنبەگە Sidra-LUMC AC-ICAM دەپ ئىسىم قويدى: ئىممۇنىتېت-راك-مىكروبلارنىڭ ئۆز-ئارا تەسىر كۆرسىتىشىدىكى خەرىتە ۋە يېتەكچى (1-رەسىم).

ICR ئارقىلىق مولېكۇلا تۈرگە ئايرىش

ئۈزلۈكسىز راكقا قارشى ئىممۇنىتېتنى كونترول قىلىش ئۈچۈن مودۇللاشتۇرۇلغان بىر يۈرۈش ئىممۇنىتېت ئىرسىيەت بەلگىسىنى قولغا چۈشۈرگەن ، تەتقىقات گۇرۇپپىسى ICR نى ئەلالاشتۇرۇپ ، مېلانوما ، دوۋساق راكى قاتارلىق ئوخشىمىغان راك تۈرلىرىنى ئۆز ئىچىگە ئالغان 20 گېن گۇرۇپپىسىغا يىغىنچاقلىغان. سۈت بېزى راكى. ICR يەنە سۈت بېزى راكىنى ئۆز ئىچىگە ئالغان ھەر خىل راك تۈرلىرىدىكى ئىممۇنىتېتلىق داۋالاش ئىنكاسى بىلەن مۇناسىۋەتلىك.

ئالدى بىلەن ، تەتقىقاتچىلار AC-ICAM گۇرۇپپىسىنىڭ ICR ئىمزانى دەلىللىدى ، ICR گېنىنى ئاساس قىلغان بىرلەشمە تۈرگە ئايرىش ئۇسۇلىنى ئىشلىتىپ ، گۇرۇپپىنى يۇقىرى ICR (ئىسسىق ئۆسمە) ، ئوتتۇرا ICR ۋە تۆۋەن ICR (سوغۇق) دەپ ئۈچ گۇرۇپپىغا ئايرىدى. ئۆسمە) (1b رەسىم). تەتقىقاتچىلار ئورتاق تونۇش مولېكۇلا تىپى (CMS) بىلەن مۇناسىۋەتلىك ئىممۇنىتېت خاھىشىنى ، ئۈچەي راكىنىڭ ترانسكرىپسىيەنى ئاساس قىلغان تۈرگە ئايرىشنى سۈپەتلىدى. CMS تۈرلىرى CMS1 / ئىممۇنىتېت ، CMS2 / كانون ، CMS3 / مېتابولىزم ۋە CMS4 / mesenchymal قاتارلىقلارنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ. تەھلىلدە كۆرسىتىلىشچە ، ICR نومۇرى بارلىق CMS تارماق تىپلىرىدىكى بەزى راك ھۈجەيرىلىرى يولى بىلەن سەلبىي باغلىنىشلىق بولۇپ ، ئىممۇنىتېتنى كونترول قىلىش ۋە ئۆسمىگە مۇناسىۋەتلىك يوللار بىلەن ئاكتىپ باغلىنىش پەقەت CMS4 ئۆسمىسىدىلا كۆرۈلگەن.

بارلىق CMS دا ، تەبىئىي قاتىل (NK) ھۈجەيرىسى ۋە T ھۈجەيرە تارماقلىرىنىڭ موللىقى ICR يۇقىرى ئىممۇنىتېت تىپىدا ئەڭ يۇقىرى بولۇپ ، باشقا ئاق قان ھۈجەيرىسىدە تېخىمۇ كۆپ ئۆزگىرىشچانلىقى بار (1c رەسىم) .ICR ئىممۇنىتېت تىپىنىڭ ئوخشىمىغان OS ۋە PFS بار بولۇپ ، تەدرىجىي ئېشىۋاتىدۇ. ICR دا تۆۋەندىن يۇقىرىغا (1d رەسىم) ، ICR نىڭ تۈز ئۈچەي راكىدىكى ئالدىن بىلىش رولىنى ئىسپاتلايدۇ.

رەسىم 1. AC-ICAM تەتقىقات لايىھىسى ، ئىممۇنىتېتقا مۇناسىۋەتلىك گېن ئىمزاسى ، ئىممۇنىتېت ۋە مولېكۇلا تىپى ۋە ھايات قېلىش.
ICR ئۆسمە مول ، كلون كۈچەيتىلگەن T ھۈجەيرىسىنى تۇتىدۇ
پەقەت ئاز ساندىكى T ھۈجەيرىسىنىڭ ئۆسمە توقۇلمىلىرىغا سىڭىپ كىرىدىغانلىقى خەۋەر قىلىنغان بولۇپ ، ئۆسمە ئانتىگېنلىرى (% 10 كىمۇ يەتمەيدۇ). شۇڭلاشقا ، ئۆسمە ئىچىدىكى T ھۈجەيرىلىرىنىڭ كۆپىنچىسى ئەتراپتىكى T ھۈجەيرىسى (ئەتراپتىكى T ھۈجەيرىسى) دەپ ئاتىلىدۇ. مۇنتىزىم T ھۈجەيرىسىنىڭ سانى بىلەن ئەڭ كۈچلۈك باغلىنىشچانلىقى كۈچلۈك TCR لار بىلەن غول ھۈجەيرە ۋە ئاق قان ھۈجەيرىسىدە بايقالغان (RNA-seq تەرىپىدىن بايقالغان) ، بۇ T ھۈجەيرىسىنىڭ كۆپىيىشىنى مۆلچەرلەشكە ئىشلىتىلىدۇ (2a رەسىم). ICR توپىدا (ئومۇمىي ۋە CMS تۈرگە ئايرىش) ئىممۇنىتېت SEQ TCR نىڭ ئەڭ يۇقىرى كلوناللىقى ICR يۇقىرى ۋە CMS تارماق تىپ CMS1 / ئىممۇنىتېت گۇرۇپپىسىدا كۆرۈلگەن (2c رەسىم) ، ICR يۇقىرى ئۆسمىنىڭ نىسبىتى ئەڭ يۇقىرى. پۈتكۈل ترانسكرىپسىيە (18 مىڭ 270 گېن) نى ئىشلىتىپ ، ئالتە ICR گېنى (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA ۋە CXCL10) TCR ئىممۇنىتېت SEQ كلونالىيىسى بىلەن ئاكتىپ باغلانغان ئالدىنقى ئون گېننىڭ بىرى (2d رەسىم). ImmunoSEQ TCR كلوناللىقى كۆپىنچە ICR گېنى بىلەن ئۆسمىگە ئىنكاس قايتۇرىدىغان CD8 + بەلگىسىنى ئىشلىتىپ كۆزىتىلگەن باغلىنىشقا قارىغاندا تېخىمۇ كۈچلۈك باغلىنىشلىق (2f ۋە 2g رەسىم). خۇلاسىلىگەندە ، يۇقارقى ئانالىز شۇنى كۆرسىتىپ بېرىدۇكى ، ICR ئىمزاسىدا ئۆسمە مول ، كلون كۈچەيتىلگەن T ھۈجەيرىسىنىڭ بارلىقى خاتىرىلەنگەن بولۇپ ، ئۇنىڭ ئالدىن مۆلچەرلەنگەن تەسىرىنى چۈشەندۈرۈپ بېرەلەيدۇ.

2-رەسىم. TCR ئۆلچەم ۋە ئىممۇنىتېتقا مۇناسىۋەتلىك گېن ، ئىممۇنىتېت ۋە مولېكۇلا تارماق تىپلىرى بىلەن باغلىنىشلىق.
ساغلام ۋە چوڭ ئۈچەي راكى توقۇلمىلىرىدىكى مىكروبلار تەركىبى
تەتقىقاتچىلار 246 بىمارنىڭ ماس ئۆسمە ۋە ساغلام چوڭ ئۈچەي توقۇلمىلىرىدىن ئېلىنغان DNA ئارقىلىق 16S rRNA تەرتىپىنى ئورۇندىدى (3a رەسىم). دەلىللەش ئۈچۈن ، تەتقىقاتچىلار ئانالىز قىلىشقا بولىدىغان نورمال DNA بىلەن ماس كەلمەيدىغان قوشۇمچە 42 ئۆسمە ئەۋرىشكىسىدىن 16S rRNA گېنى تەرتىپلەش سانلىق مەلۇماتلىرىنى قوشۇمچە تەھلىل قىلدى. ئالدى بىلەن ، تەتقىقاتچىلار ماس كېلىدىغان ئۆسمە بىلەن ساغلام چوڭ ئۈچەي توقۇلمىلىرى ئوتتۇرىسىدىكى ئۆسۈملۈكنىڭ نىسپىي موللىقىنى سېلىشتۇردى. ساغلام ئەۋرىشكىلەرگە سېلىشتۇرغاندا ، Clostridium perfringens ئۆسمىدە كۆرۈنەرلىك كۆپەيدى (3a-3d رەسىم). ئۆسمە بىلەن ساغلام ئەۋرىشكە ئارىسىدا ئالفانىڭ كۆپ خىللىقى (تۈرلەرنىڭ كۆپ خىللىقى ۋە كۆپ خىللىقىدا) كۆرۈنەرلىك پەرق يوق ، ICR تۆۋەن ئۆسمىگە سېلىشتۇرغاندا ، ICR يۇقىرى ئۆسمىدە مىكروبلارنىڭ كۆپ خىللىقى ئازراق تۆۋەنلىگەن.
مىكروب ئارخىپى بىلەن كلىنىكىلىق نەتىجىنىڭ كلىنىكىلىق مۇناسىۋەتلىك باغلىنىشىنى بايقاش ئۈچۈن ، تەتقىقاتچىلار 16S rRNA گېنى تەرتىپلەش سانلىق مەلۇماتلىرىنى ئىشلىتىپ ، ھاياتلىقنى مۆلچەرلەيدىغان مىكرو جانلىقلارنىڭ ئالاھىدىلىكىنى ئېنىقلاشنى مەقسەت قىلغان. AC-ICAM246 دە ، تەتقىقاتچىلار OS Cox چېكىنىش ئەندىزىسىنى يولغا قويدى ، ئۇ نۆل بولمىغان كوئېففىتسېنت (پەرقلىق ئۆلۈش خەۋىپى بىلەن مۇناسىۋەتلىك) 41 ئىقتىدارنى تاللىدى ، MBR تۈرگە ئايرىش دەپ ئاتىلىدۇ (3f رەسىم).
بۇ مەشىق گۇرۇپپىسىدا (ICAM246) تۆۋەن MBR نومۇرى (MBR <0 ، MBR تۆۋەن) ئۆلۈش خەۋىپى كۆرۈنەرلىك تۆۋەن (% 85) بىلەن مۇناسىۋەتلىك. تەتقىقاتچىلار مۇستەقىل تەستىقلانغان ئىككى گۇرۇپپىدا (ICAM42 ۋە TCGA-COAD) تۆۋەن MBR (خەتەر) بىلەن ئۇزۇن مەشغۇلات سىستېمىسىنىڭ باغلىنىشىنى دەلىللىدى. (3-رەسىم) بۇ تەتقىقات ئۆسمە ۋە ساغلام چوڭ ئۈچەي توقۇلمىلىرىغا ئوخشايدىغان ئىچكى ئاجراتما كوكسى بىلەن MBR نومۇرى ئوتتۇرىسىدا كۈچلۈك باغلىنىش بارلىقىنى كۆرسەتتى.

3-رەسىم. ئۆسمە ۋە ساغلام توقۇلمىلاردىكى مىكروبلار ۋە ICR ۋە بىمارلارنىڭ ھايات قېلىش مۇناسىۋىتى.
خۇلاسە
بۇ تەتقىقاتتا قوللىنىلغان كۆپ خىل ئوپتىكىلىق ئۇسۇل بوغماق ئۈچەي راكىدىكى ئىممۇنىتېت ئىنكاسىنىڭ مولېكۇلا ئىمزاسىنى ئەتراپلىق بايقاش ۋە تەھلىل قىلىشقا ياردەم بېرىدۇ ھەمدە مىكروبوم بىلەن ئىممۇنىتېت سىستېمىسىنىڭ ئۆز-ئارا تەسىر كۆرسىتىشىنى ئاشكارىلايدۇ. ئۆسمە ۋە ساغلام توقۇلمىلارنىڭ چوڭقۇر TCR تەرتىپى شۇنى ئىسپاتلىدىكى ، ICR نىڭ ئالدىن پەرەز قىلىش ئىقتىدارى ئۇنىڭ ئۆسمىنى موللاشتۇرىدىغان ۋە ئۆسمە ئانتىگېنغا خاس T ھۈجەيرە كلونلىرىنى تۇتۇش ئىقتىدارىدىن بولۇشى مۇمكىن.

بۇ گۇرۇپپا AC-ICAM ئەۋرىشكىسىدىكى 16S rRNA گېن تەرتىپىنى ئىشلىتىپ ئۆسمە مىكروب تەركىبىنى تەھلىل قىلىش ئارقىلىق ، كۈچلۈك مۆلچەر قىممىتى بار مىكروبوم ئىمزا (MBR خەتەر نومۇرى) نى ئېنىقلاپ چىقتى. گەرچە بۇ ئىمزا ئۆسمە ئەۋرىشكىسىدىن ئېلىنغان بولسىمۇ ، ئەمما ساغلام بوغماق ئۈچەي بىلەن ئۆسمىنىڭ MBR خەتەر نومۇرى ئوتتۇرىسىدا كۈچلۈك باغلىنىش بار بولۇپ ، بۇ ئىمزا بىمارلارنىڭ ئۈچەيدىكى مىكروب تەركىبلىرىنى ئىگىلىشى مۇمكىنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. ICR ۋە MBR نومۇرلىرىنى بىرلەشتۈرۈش ئارقىلىق ، چوڭ ئۈچەي راكىغا گىرىپتار بولغان بىمارلارنىڭ ھاياتلىقىنى ئالدىن پەرەز قىلىدىغان كۆپ ئىقتىدارلىق ئوقۇغۇچىلار بىئولوگىيىلىك ماركىسىنى پەرقلەندۈرۈش ۋە دەلىللەش مۇمكىن ئىدى. بۇ تەتقىقاتنىڭ كۆپ خىل سانلىق مەلۇمات سانلىق مەلۇماتلىرى چوڭ ئۈچەي راكى بىئولوگىيىسىنى تېخىمۇ ياخشى چۈشىنىش ۋە خاسلاشتۇرۇلغان داۋالاش ئۇسۇلىنى بايقاشقا ياردەم بېرىدۇ.

پايدىلانما:
Roelands, J., Kuppen, PJK, Ahmed, EI قاتارلىقلار. چوڭ ئۈچەي راكىنىڭ بىرىكتۈرۈلگەن ئۆسمىسى ، ئىممۇنىتېت ۋە مىكروبلار ئەتلەس. Nat Med 29, 1273–1286 (2023).