نات مېد | بىرلەشتۈرۈلگەن ئۆسمىنى خەرىتىلەشتە كۆپ خىل ئۇسۇل قوللىنىلىدۇ

Nat Med | تۈز ئۈچەي راكىنىڭ ئۆسمە، ئىممۇنىتېت ۋە مىكروبلار بىلەن بىرلەشتۈرۈلگەن مەنزىرىسىنى خەرىتىلەشتۈرۈشتىكى كۆپ خىل ئۇسۇل مىكرو بىئومنىڭ ئىممۇنىتېت سىستېمىسى بىلەن بولغان ئۆزئارا تەسىرىنى ئاشكارىلىدى.
گەرچە يېقىنقى يىللاردىن بۇيان ئاساسلىق چوڭ ئۈچەي راكىنىڭ بىئولوگىيىلىك بەلگىلىرى كەڭ كۆلەمدە تەتقىق قىلىنغان بولسىمۇ، ھازىرقى كلىنىكىلىق كۆرسەتمىلەر داۋالاش تەۋسىيەلىرىنى بېكىتىشتە پەقەت ئۆسمە-لىمفا تۈگۈنى-مېتاستاز باسقۇچلىرى ۋە DNA ماس كەلمەيدىغانلىقىنى رېمونت قىلىش (MMR) كەمتۈكلۈكلىرى ياكى مىكروساتېللىت تۇراقسىزلىقىنى (MSI) بايقاش (ئۆلچەملىك پاتولوگىيە سىنىقىدىن باشقا) ئاساس قىلىنىدۇ. تەتقىقاتچىلار راك گېنومى ئاتلاسى (TCGA) تۈز ئۈچەي راكى گۇرۇپپىسىدىكى گېن ئىپادىسىگە ئاساسلانغان ئىممۇنىتېت ئىنكاسى، مىكروبلار ۋە ئۆسمە سترومىسى بىلەن بىمارلارنىڭ ھايات قېلىشى ئوتتۇرىسىدا مۇناسىۋەت يوقلۇقىنى بايقىدى.

تەتقىقاتلارنىڭ ئىلگىرىلىشىگە ئەگىشىپ، راك ھۈجەيرىسى، ئىممۇنىتېت، سترومال ياكى مىكروبلار قاتارلىق دەسلەپكى تۈز ئۈچەي راكىنىڭ مىقدار خاراكتېرى كلىنىكىلىق نەتىجىلەر بىلەن مۇھىم مۇناسىۋەتلىك ئىكەنلىكى دوكلات قىلىنغان، ئەمما ئۇلارنىڭ ئۆزئارا تەسىرىنىڭ بىمارلارنىڭ نەتىجىسىگە قانداق تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقى توغرىسىدا يەنىلا چەكلىك چۈشەنچە بار.
فېنوتىپ مۇرەككەپلىكى بىلەن نەتىجىنىڭ مۇناسىۋىتىنى تەھلىل قىلىش ئۈچۈن، قاتاردىكى سىدرا تېببىي تەتقىقات ئىنستىتۇتىنىڭ تەتقىقاتچىلار گۇرۇپپىسى يېقىندا مىكرو بىئوم ئالاھىدىلىكلىرى ۋە ئىممۇنىتېت رەت قىلىش تۇراقلىقلىرىنى (ICR) بىرلەشتۈرۈش ئارقىلىق ياخشى ياشاش نىسبىتىگە ئىگە بىر گۇرۇپپا بىمارلارنى ئېنىقلايدىغان بىرلەشتۈرۈلگەن نومۇر (mICRoScore) نى تەرەققىي قىلدۇرۇپ، دەلىللىدى. بۇ گۇرۇپپا 348 نەپەر دەسلەپكى تۈز ئۈچەي راكى بىمارىنىڭ يېڭى توڭلىتىلغان ئەۋرىشكىلىرىنىڭ ئومۇميۈزلۈك گېنوم ئانالىزىنى ئېلىپ باردى، بۇنىڭ ئىچىدە ئۆسمە ۋە ماس كېلىدىغان ساغلام تۈز ئۈچەي توقۇلمىسىنىڭ RNA تەرتىپى، پۈتۈن ئېكسوم تەرتىپى، چوڭقۇر T ھۈجەيرە قوبۇللىغۇچىسى ۋە 16S باكتېرىيە rRNA گېنى تەرتىپى قاتارلىقلار بار، شۇنىڭ بىلەن بىرگە پۈتۈن ئۆسمە گېنوم تەرتىپى بىلەن تولۇقلىنىپ، مىكرو بىئومنى تېخىمۇ ئېنىقلىدى. بۇ تەتقىقات Nature Medicine ژۇرنىلىدا «بىرلەشتۈرۈلگەن ئۆسمە، ئىممۇنىتېت ۋە مىكرو بىئوم ئاتلاسى» دەپ ئېلان قىلىندى.

ماقالە «تەبىئەت تېبابىتى» ژۇرنىلىدا ئېلان قىلىندى

AC-ICAM ئومۇمىي ئەھۋالى

تەتقىقاتچىلار سىستېمىلىق داۋالاشسىز چوڭ ئۈچەي راكى دەپ دىئاگنوز قويۇلغان بىمارلارنىڭ يېڭى توڭلىتىلغان ئۆسمە ئەۋرىشكىلىرى ۋە ماس كېلىدىغان قوشنا ساغلام چوڭ ئۈچەي توقۇلمىسى (ئۆسمە-نورمال جۈپلەر) نى تەھلىل قىلىش ئۈچۈن ئورتوگونال گېنوم سۇپىسىنى ئىشلەتتى. پۈتۈن ئېكسوم تەرتىپى (WES)، RNA-seq سانلىق مەلۇمات سۈپىتىنى كونترول قىلىش ۋە كىرگۈزۈش ئۆلچىمىنى تەكشۈرۈش ئاساسىدا، 348 بىمارنىڭ گېنوم سانلىق مەلۇماتلىرى ساقلىنىپ، ئوتتۇرىچە 4.6 يىل كۆزىتىش بىلەن كېيىنكى ئېقىم ئانالىزى ئۈچۈن ئىشلىتىلدى. تەتقىقات گۇرۇپپىسى بۇ بايلىققا Sidra-LUMC AC-ICAM دەپ ئىسىم قويدى: ئىممۇنىتېت-راك-مىكروبىئوم ئۆزئارا تەسىر كۆرسىتىش خەرىتىسى ۋە قوللانمىسى (1-رەسىم).

ICR ئارقىلىق مولېكۇلا تۈرگە ئايرىش

تەتقىقات گۇرۇپپىسى راك كېسىلىنىڭ ئىممۇنىتېت كۆزىتىش سىستېمىسى ئۈچۈن ئىممۇنىتېت گېنىتىكىلىق بەلگىلەرنىڭ مودۇللۇق توپلىمىنى قولغا كەلتۈرۈش ئارقىلىق، ئىممۇنىتېت رەت قىلىش تۇراقلىقى (ICR) دەپ ئاتىلىدۇ، ICR نى ئەلالاشتۇرۇش ئارقىلىق ئۇنى مېلانوما، قوۋۇق راكى ۋە كۆكرەك راكى قاتارلىق ھەر خىل راك تۈرلىرىنى ئۆز ئىچىگە ئالغان 20 گېنلىق تاختا شەكلىگە قىسقىرىتتى. ICR يەنە كۆكرەك راكى قاتارلىق ھەر خىل راك تۈرلىرىدىكى ئىممۇنىتېت داۋالاش ئىنكاسى بىلەن مۇناسىۋەتلىك.

ئالدى بىلەن، تەتقىقاتچىلار AC-ICAM گۇرۇپپىسىنىڭ ICR ئىمزاسىنى دەلىللىدى، ICR گېنىغا ئاساسلانغان بىرلىكتە تۈرگە ئايرىش ئۇسۇلىنى قوللىنىپ، گۇرۇپپىنى ئۈچ توپ/ئىممۇنىتېت تارماق تىپلىرىغا ئايرىدى: يۇقىرى ICR (قىزىق ئۆسمە)، ئوتتۇرا ICR ۋە تۆۋەن ICR (سوغۇق ئۆسمە) (1b-رەسىم). تەتقىقاتچىلار چوڭ ئۈچەي راكىنىڭ ترانسكرىپتومغا ئاساسلانغان تۈرگە ئايرىش بولغان ئورتاق مولېكۇلا تارماق تىپلىرى (CMS) بىلەن مۇناسىۋەتلىك ئىممۇنىتېت مايىللىقىنى خاراكتېرلىدى. CMS تۈرلىرى CMS1/ئىممۇنىتېت، CMS2/كانونىك، CMS3/مېتابولىزم ۋە CMS4/مېزېنخىمال قاتارلىقلارنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ. تەھلىل نەتىجىسىدە، ICR نومۇرلىرىنىڭ بارلىق CMS تارماق تىپلىرىدىكى بەزى راك ھۈجەيرىسى يوللىرى بىلەن مەنپىي مۇناسىۋەتلىك ئىكەنلىكى، ئىممۇنىتېتنى تۆۋەنلىتىش ۋە ستروما بىلەن مۇناسىۋەتلىك يوللار بىلەن ئاكتىپ مۇناسىۋەتنىڭ پەقەت CMS4 ئۆسمىلىرىدەلا كۆزىتىلگەنلىكى كۆرسىتىلدى.

بارلىق CMS لاردا، تەبىئىي قاتىل (NK) ھۈجەيرە ۋە T ھۈجەيرە تارماق گۇرۇپپىلىرىنىڭ موللۇقى ICR يۇقىرى ئىممۇنىتېت تارماق تىپلىرىدا ئەڭ يۇقىرى بولۇپ، باشقا لېيكوتسىت تارماق گۇرۇپپىلىرىدا تېخىمۇ چوڭ ئۆزگىرىشچانلىققا ئىگە (1c-رەسىم). ICR ئىممۇنىتېت تارماق تىپلىرىنىڭ OS ۋە PFS دا پەرق بار بولۇپ، ICR تۆۋەندىن يۇقىرىغا قاراپ تەدرىجىي ئاشقان (1d-رەسىم)، بۇ ICR نىڭ تۈز ئۈچەي راكىدىكى دىئاگنوز قويۇش رولىنى دەلىللىدى.

1-رەسىم. AC-ICAM تەتقىقات لايىھىسى، ئىممۇنىتېتقا مۇناسىۋەتلىك گېن ئىمزاسى، ئىممۇنىتېت ۋە مولېكۇلا تارماق تىپلىرى ۋە ياشاش نىسبىتى.
ICR راك بىلەن بېيىغان، كىلون شەكلىدە كۈچەيتىلگەن T ھۈجەيرىلىرىنى تۇتۇۋالىدۇ
راك توقۇلمىلىرىغا سىڭىپ كىرىۋاتقان T ھۈجەيرىلىرىنىڭ پەقەت ئاز بىر قىسمىنىڭ راك ئانتىگېنىغا خاس ئىكەنلىكى خەۋەر قىلىنغان (%10 تىن تۆۋەن). شۇڭا، راك ئىچىدىكى T ھۈجەيرىلىرىنىڭ كۆپ قىسمى كۆزەتكۈچى T ھۈجەيرىلىرى (كۆزەتكۈچى T ھۈجەيرىلىرى) دەپ ئاتىلىدۇ. ئۈنۈملۈك TCR غا ئىگە ئادەتتىكى T ھۈجەيرىلىرىنىڭ سانى بىلەن ئەڭ كۈچلۈك مۇناسىۋەت سترومال ھۈجەيرە ۋە لېيكوتسىت تارماق توپلىمىدا (RNA-seq ئارقىلىق بايقالغان) كۆزىتىلدى، بۇ T ھۈجەيرە تارماق توپلىمىنى مۆلچەرلەشكە ئىشلىتىلىدۇ (2a-رەسىم). ICR توپلىمىدا (ئومۇمىي ۋە CMS تۈرگە ئايرىش)، ئىممۇنىتېت SEQ TCR لىرىنىڭ ئەڭ يۇقىرى كلوناللىقى ICR يۇقىرى ۋە CMS تارماق تىپى CMS1/ئىممۇنىتېت گۇرۇپپىلىرىدا كۆزىتىلدى (2c-رەسىم)، ICR يۇقىرى ئۆسمىلەرنىڭ نىسبىتى ئەڭ يۇقىرى. پۈتۈن ترانسكرىپتوم (18270 گېن) نى ئىشلىتىپ، ئالتە ICR گېنى (IFNG، STAT1، IRF1، CCL5، GZMA ۋە CXCL10) TCR ئىممۇنىتېت SEQ كلوناللىقى بىلەن ئاكتىپ مۇناسىۋەتلىك ئالدىنقى ئون گېننىڭ قاتارىغا كىردى (2d-رەسىم). ImmunoSEQ TCR كىلونلىقى، ئۆسمىگە ماس كېلىدىغان CD8+ بەلگىلىرى ئارقىلىق كۆزىتىلگەن مۇناسىۋەتكە قارىغاندا، كۆپىنچە ICR گېنلىرى بىلەن تېخىمۇ كۈچلۈك مۇناسىۋەتلىك (2f ۋە 2g-رەسىم). خۇلاسە قىلىپ ئېيتقاندا، يۇقىرىدىكى تەھلىل ICR ئىمزاسىنىڭ ئۆسمە بىلەن موللاشتۇرۇلغان، كىلون جەھەتتىن كۈچەيتىلگەن T ھۈجەيرىلىرىنىڭ بارلىقىنى ئىپادىلەيدىغانلىقىنى ۋە ئۇنىڭ دىئاگنوز قويۇش ئۈنۈمىنى چۈشەندۈرۈشى مۇمكىنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.

2-رەسىم. TCR كۆرسەتكۈچلىرى ۋە ئىممۇنىتېتقا مۇناسىۋەتلىك گېنلار، ئىممۇنىتېت ۋە مولېكۇلا تارماق تىپلىرى بىلەن بولغان باغلىنىش.
ساغلام ۋە چوڭ ئۈچەي راكى توقۇلمىلىرىدىكى مىكروبيوم تەركىبى
تەتقىقاتچىلار 246 بىمارنىڭ ماس كېلىدىغان ئۆسمىسى ۋە ساغلام چوڭ ئۈچەي توقۇلمىسىدىن ئېلىنغان DNA ئارقىلىق 16S rRNA تەرتىپلەش ئۇسۇلىنى ئىجرا قىلدى (3a-رەسىم). دەلىللەش ئۈچۈن، تەتقىقاتچىلار ئانالىز قىلىشقا بولىدىغان نورمال DNA غا ماس كەلمەيدىغان قوشۇمچە 42 ئۆسمە ئەۋرىشكىسىدىن ئېلىنغان 16S rRNA گېن تەرتىپلەش سانلىق مەلۇماتلىرىنى قوشۇمچە تەھلىل قىلدى. ئالدى بىلەن، تەتقىقاتچىلار ماس كېلىدىغان ئۆسمىلەر بىلەن ساغلام چوڭ ئۈچەي توقۇلمىسى ئوتتۇرىسىدىكى ئۆسۈملۈكلەرنىڭ نىسبىي موللۇقىنى سېلىشتۇردى. ساغلام ئەۋرىشكىلەرگە سېلىشتۇرغاندا ئۆسمىلەردە Clostridium perfringens كۆرۈنەرلىك دەرىجىدە كۆپەيدى (3a-3d-رەسىم). ئۆسمە بىلەن ساغلام ئەۋرىشكىلەر ئارىسىدا ئالفا كۆپ خىللىقى (بىر ئەۋرىشكىدىكى تۈرلەرنىڭ كۆپ خىللىقى ۋە موللۇقى) جەھەتتە روشەن پەرق يوق، ICR يۇقىرى ئۆسمىلەردە ICR تۆۋەن ئۆسمىلەرگە سېلىشتۇرغاندا مىكروب كۆپ خىللىقىنىڭ ئازراق تۆۋەنلىگەنلىكى كۆزىتىلدى.
مىكرو ئورگانىزملارنىڭ ئارخىپى بىلەن كلىنىكىلىق نەتىجىلەر ئوتتۇرىسىدىكى كلىنىكىلىق جەھەتتىن مۇناسىۋەتلىك مۇناسىۋەتنى بايقاش ئۈچۈن، تەتقىقاتچىلار 16S rRNA گېن تەرتىپ سانلىق مەلۇماتلىرىنى ئىشلىتىپ، ياشاش نىسبىتىنى مۆلچەرلەيدىغان مىكرو ئورگانىزم ئالاھىدىلىكلىرىنى ئېنىقلاشنى مەقسەت قىلغان. AC-ICAM246 دا، تەتقىقاتچىلار MBR تۈرگە ئايرىغۇچ دەپ ئاتىلىدىغان نۆلدىن باشقا كوئېففىتسېنتلىق (ئۆلۈم خەۋپى بىلەن مۇناسىۋەتلىك) 41 ئالاھىدىلىكنى تاللىغان OS Cox رېگرېسسىيە مودېلىنى ئىجرا قىلدى (3f-رەسىم).
بۇ تەربىيەلەش گۇرۇپپىسىدا (ICAM246)، تۆۋەن MBR نومۇرى (MBR<0، تۆۋەن MBR) ئۆلۈم خەۋپىنىڭ كۆرۈنەرلىك دەرىجىدە تۆۋەن بولۇشى بىلەن مۇناسىۋەتلىك بولغان (85%). تەتقىقاتچىلار مۇستەقىل دەلىللەنگەن ئىككى گۇرۇپپىدا (ICAM42 ۋە TCGA-COAD) تۆۋەن MBR (خەتەر) بىلەن ئۇزۇن مۇددەتلىك OS ئوتتۇرىسىدىكى مۇناسىۋەتنى جەزملەشتۈردى. (3-رەسىم) بۇ تەتقىقات ئاشقازان ئىچى كوكسىسى بىلەن MBR نومۇرى ئوتتۇرىسىدا كۈچلۈك مۇناسىۋەت بارلىقىنى كۆرسەتتى، بۇ نومۇرلار ئۆسمە ۋە ساغلام چوڭ ئۈچەي توقۇلمىلىرىدا ئوخشاش ئىدى.

3-رەسىم. ئۆسمە ۋە ساغلام توقۇلمىلاردىكى مىكرو بىئوم ۋە ICR بىلەن بىمارنىڭ ھايات قېلىشى ئوتتۇرىسىدىكى مۇناسىۋەت.
خۇلاسە
بۇ تەتقىقاتتا ئىشلىتىلگەن كۆپ خىل ئۇسۇل تۈز ئۈچەي راكىدىكى ئىممۇنىتېت ئىنكاسىنىڭ مولېكۇلا ئىمزاسىنى تولۇق بايقاش ۋە تەھلىل قىلىشقا شارائىت ھازىرلايدۇ ھەمدە مىكرو بىئوم بىلەن ئىممۇنىتېت سىستېمىسى ئوتتۇرىسىدىكى ئۆز-ئارا تەسىرنى ئاشكارىلايدۇ. ئۆسمە ۋە ساغلام توقۇلمىلارنىڭ چوڭقۇر TCR تەرتىپىنى تەكشۈرۈش ICR نىڭ ئالدىن پەرەز قىلىش ئۈنۈمىنىڭ ئۆسمە بىلەن مول ۋە ئۆسمە ئانتىگېنىغا خاس T ھۈجەيرىسى كىلونلىرىنى تۇتۇش ئىقتىدارىدىن كېلىپ چىقىشى مۇمكىنلىكىنى ئاشكارىلىدى.

AC-ICAM ئەۋرىشكىلىرىدىكى 16S rRNA گېنى تەرتىپلەش ئۇسۇلى ئارقىلىق ئۆسمە مىكرو بىئوم تەركىبىنى تەھلىل قىلىش ئارقىلىق، بۇ گۇرۇپپا كۈچلۈك دىئاگنوز قويۇش قىممىتىگە ئىگە مىكرو بىئوم ئىمزاسىنى (MBR خەۋپ نومۇرى) بايقىدى. بۇ ئىمزا ئۆسمە ئەۋرىشكىلىرىدىن ئېلىنغان بولسىمۇ، ساغلام تۈز ئۈچەي بىلەن ئۆسمە MBR خەۋپ نومۇرى ئوتتۇرىسىدا كۈچلۈك باغلىنىش بار بولۇپ، بۇ ئىمزا بىمارلارنىڭ ئۈچەي مىكرو بىئوم تەركىبىنى خاتىرىلىشى مۇمكىنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. ICR ۋە MBR نومۇرلىرىنى بىرلەشتۈرۈش ئارقىلىق، چوڭ ئۈچەي راكى بىمارلىرىنىڭ ياشاش نىسبىتىنى مۆلچەرلەيدىغان كۆپ ئومىيىلىك ئوقۇغۇچى بىئو بەلگىسىنى ئېنىقلاش ۋە جەزملەشتۈرۈش مۇمكىن بولدى. بۇ تەتقىقاتنىڭ كۆپ ئومىيىلىك سانلىق مەلۇماتلىرى چوڭ ئۈچەي راكى بىئولوگىيىسىنى ياخشىراق چۈشىنىش ۋە شەخسىي داۋالاش ئۇسۇللىرىنى بايقاشقا ياردەم بېرىدىغان بايلىق بىلەن تەمىنلەيدۇ.

پايدىلىنىش ماتېرىيالى:
Roelands, J., Kuppen, PJK, Ahmed, EI قاتارلىقلار. چوڭ ئۈچەي راكىنىڭ بىرىكتۈرۈلگەن ئۆسمىسى ، ئىممۇنىتېت ۋە مىكروبلار ئەتلەس. Nat Med 29, 1273–1286 (2023).